《科学》：UCSF团队发现，固有免疫系统是神经发育的关键调节因素，影响成年后的社交行为!

来源：奇点糕 2024-11-14 10:36

这项研究表明，ILC2及其细胞因子IL-13直接向抑制性中间神经元发出信号，以增加发育中大脑的抑制性突触数量，在小鼠中，该信号通路受损会导致成年后的社交互动缺陷。

先天系统除了抵御病原体外，还起着监测、促进器官健康发育的作用，包括大脑，因此，母亲免疫激活或生命早期的先天免疫系统扰动可能与神经发育和精神障碍有关。研究显示，在关键的发育窗口期，神经回路成熟的扰动可导致成年后行为的长期变化，例如神经元兴奋与抑制（E/I）平衡的变化被认为是一些神经发育障碍的基础。

生命早期，固有免疫系统占据主导地位，由巨噬细胞和固有淋巴样细胞（ILC）等免疫细胞介导，在胚胎发生和生命早期就存在于组织中。2型ILC（ILC2）是一组参与2型免疫反应的ILC，也是效应细胞因子的主要产生者，例如白细胞介素-13（IL-13）。

在神经系统中，ILC2促进脊髓损伤后的修复。在脑实质内，2型免疫激活因子IL-33调节兴奋性突触，这意味着2型免疫可能在神经回路发育中的各个方面产生影响。

在今天的《科学》杂志上，加州大学旧金山分校的研究团队发表了最新研究成果，他们发现，ILC2是抑制性突触形成所必需的，而ILC2产生的IL-13可以直接作用于神经元，影响神经发育，在小鼠中，缺乏ILC2或IL-13会导致发育过程中大脑皮层中的抑制性突触减少，继而导致成年后的社交行为减少。

为了确定在突触发生过程中，脑膜发育的免疫环境，研究人员对出生后第14天的小鼠的脑膜进行了单细胞RNA测序，他们发现了一个完整的免疫细胞类型，包括髓系细胞和淋巴细胞。在非B细胞亚群中，研究人员发现了大量的ILC2和固有样 T细胞，以及较少的NK细胞和ILC1，相比之下，适应性免疫细胞相当罕见，例如CD4阳性T细胞。

小鼠的所有固有淋巴细胞亚群都表达典型细胞因子产生所需的转录因子和效应基因，而T细胞则没有，这表明脑膜固有淋巴细胞在发育过程中可能产生细胞因子，适应性T细胞则不然。在小鼠出生后第5天至第22天，研究人员检测到ILC2产生了一波2型细胞因子IL-13和IL-5，而CD4阳性T细胞极少。

研究人员使用ILC2遗传性缺失小鼠模型，通过免疫荧光成像和突触前/后共定位分析定量检测了小鼠发育过程中的兴奋性和抑制性突触标志物。他们发现，小鼠出生后第15天时，躯体感觉皮层和前额叶内侧皮层的抑制性突触减少，他们还注意到，小鼠成年后，这些缺陷就不存在了。兴奋性突触方面没有发现这种变化。

ILC2缺失小鼠的抑制性突触减少

研究人员尝试在ILC2遗传性缺失小鼠出生后第2天至第4天时，通过侧脑室注射的方式补充ILC2，结果显示，这些小鼠在出生后第30天时，抑制性突触的数量显著升高。这种补充同样没有影响兴奋性突触，也没有导致星形胶质细胞和小胶质细胞的免疫反应。这意味着，ILC2对于正常水平的抑制性突触是必需的。

考虑到ILC2产生IL-13及其对抑制性突触的影响之间的时间关联性，研究人员猜测IL-13可能能够直接影响抑制性突触。

IL-13信号传递是通过一个异二聚受体完成的，包含IL-13受体亚基 1（IL-13R 1）和IL-4受体亚基 （IL-4R ），其中任一的缺失都能够扼杀IL-13信号传递。

研究人员发现，IL-4R 的整体缺失显著减少了小鼠的抑制性突触，而出生后第14天时直接进行侧脑室IL-13注射，能够在20小时内快速增加抑制性突触，但如果是成年时再补充则无法增加。

注射IL-13增加抑制性突触

IL-4R 在小胶质细胞、髓系细胞、神经元和中间神经元的一些亚群中表达，它们都有可能是IL-13信号的靶细胞，但在后续的验证中，研究人员确定了，小胶质细胞和髓系细胞的IL-4/13受体缺失对抑制性突触的数量没有影响，而GABA能抑制性中间神经元的IL-4R 缺失同步减少了抑制性突触的数量，且未影响兴奋性突触。

具体来说，受到IL-13直接调节的中间神经元包含广泛的类群，例如生长抑素（SST）、活性肠肽（VIP）和小清蛋白（PV）神经元。

突触抑制在调节整个系统网络活动中起着关键作用，并可能对认知和行为产生长期的影响。在ILC2缺失的2-3月龄小鼠中，相比对照组，社交互动偏好减弱，中间神经元IL-4R 缺失的小鼠也观察到了与ILC2缺失小鼠相似的表现。

综上所述，这项研究表明，ILC2及其细胞因子IL-13直接向抑制性中间神经元发出信号，以增加发育中大脑的抑制性突触数量，在小鼠中，该信号通路受损会导致成年后的社交互动缺陷。

研究人员指出，他们的发现和大量的新研究证据一致，即细胞因子可以直接向神经元发出信号，在大脑发育的关键时期作为免疫相关神经调节因素。鉴于免疫治疗在癌症等疾病中的高有效性，2型免疫调节治疗可能能够成为一个新的神经发育障碍治疗方向。

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