难道「瘦」和「浓密的头发」不可兼得？Cell：中国学者发现，长期间歇性禁食抑制毛囊再生，发质发量均下降!

研究还发现，只要禁食结束再重新进食，凋亡信号就会暂时消失，但下一个禁食周期又会让HFSCs再度 倒下 。结果就是，毛囊在这种反复折腾中越来越虚弱，最后干脆 躺平 不干活了。

为了进一步验证禁食时长的影响，研究人员调整了TRF模式的进食窗口：

进食窗口从8小时延长至12小时：尽管小鼠的总热量摄入没变，毛囊再生却显著恢复，几乎达到正常水平。

将进食窗口缩短至5小时或3小时：禁食时间一延长，HFSCs凋亡加速，毛囊再生的延迟现象更加明显。

图E：通过增加或减少每日禁食时间来操纵TRF禁食时间；图F：在不同TRF模式下，小鼠的食物摄入量

图H：在不同TRF模式下，小鼠的毛发再生情况；图I：在不同TRF模式下，小鼠的平均每日卡路里摄入

这些结果进一步确认，禁食时长越短，干细胞的凋亡越少；禁食时长越长，损伤越严重。缩短禁食时长（延长吃饭时间）才是对毛囊更友好的操作。

有人可能会问，这会不会是昼夜节律出了问题？毕竟小鼠在昼夜节律变化时也可能影响生理状态。为此，研究团队特意测试了白天和夜晚禁食对毛囊的影响。结果显示，无论白天还是夜间，小鼠的毛囊再生延迟和HFSCs凋亡现象均表现一致。看来，禁食时间长短才是决定毛囊再生能力的 硬道理 ，而昼夜节律这次真是无辜的。

邻居不 安分 ，FFAs成 问题制造者

那么，导致HFSCs凋亡真正的 幕后黑手 到底是谁？随后进一步的分子机制研究发现，禁食期间，皮肤的脂肪细胞（真皮脂肪细胞）似乎成了 问题制造者 。这些脂肪细胞会释放大量游离脂肪酸（FFAs），而这些FFAs最终拖垮了HFSCs，导致毛发再生能力严重受损。

禁食时，机体会启动脂肪分解（脂解）来补充能量。真皮脂肪细胞作为HFSCs的 邻居 ，此时疯狂释放FFAs。这些 邻居 本来和HFSCs和平共处，但此时却成了它们的 致命威胁 ，实验发现：

禁食16小时后，真皮脂肪细胞开始剧烈脂解，进入局部毛囊微环境，此时HFSCs的凋亡也开始出现；

恢复进食后，真皮脂肪细胞停止脂解，FFAs浓度下降，HFSCs的凋亡现象也有所缓解。

24小时禁食和再进食期间，真皮脂肪细胞脂解的时间过程

这些现象表明，FFAs不仅是一个普通的信号分子，更是导致HFSCs 撑不住 的关键原因。

那么，FFAs为何让HFSCs 不堪重负 ？原来，FFAs进入HFSCs后，会被用来产生能量，但这个过程需要依赖脂肪酸氧化（FAO）。在禁食期间，HFSCs已经从依赖葡萄糖代谢切换到脂肪酸代谢， 工作量 猛增，压力陡然上升。长期超负荷运转下，HFSCs就像熬夜过度的人一样，被拖垮了。

与糖酵解和脂肪酸代谢相关的基因表达变化

不仅如此，HFSCs在吸收FFAs获取能量的过程中，会产生大量线粒体活性氧（ROS）。当ROS累积到一定程度，会引发氧化应激（体内 氧化 和 抗氧化 失衡），进一步损害HFSCs。

禁食状态下HFSCs的线粒体膜电位（TMRM）和线粒体ROS（MitoSOX）

通常情况下，ROS其实没那么可怕，就像厨房里冒的烟，只要有足够的 抽油烟机 （抗氧化能力），就能轻松解决。但问题是，HFSCs的 抽油烟机 不给力，面对不断积累的ROS简直招架不住，HFSCs被彻底 熏晕 ，受损后一步步走向凋亡。

为了验证HFSCs为什么会如此脆弱，研究者把它们和 表皮干细胞 （EpiSC）放到了一起对比。结果发现，EpiSC抗氧化能力显著优于HFSCs，尤其是在抗氧化基因表达水平上，EpiSC远超HFSCs。换句话说，HFSCs抗氧化能力太弱，面对氧化应激毫无招架之力，这可能是它们更容易凋亡的原因。

既然问题出在氧化应激上，研究团队尝试了两种方法来增强HFSCs的抗氧化能力，结果都很有效：

外援 维生素E：在小鼠皮肤上涂抹抗氧化剂维生素E后，HFSCs的凋亡显著减少，毛囊再生能力也得到改善。

基因改造 开挂 ：通过基因工程让HFSCs过表达抗氧化酶过氧化氢酶（CAT），同样有效预防了禁食引发的HFSCs凋亡和毛囊再生障碍。

图I：在禁食条件下，局部应用维生素E或CAT过表达对HFSCs凋亡的影响；图J：在ADF条件下，接受VE或CAT过表达处理的小鼠的毛发再生情况

这些结果都清晰表明，无论是通过外源性抗氧化剂还是基因调控，增强HFSCs的抗氧化能力都能够缓解氧化应激对HFSCs的损害。

肾上腺如何 指挥 毛囊 罢工 ？

为了弄清楚间歇性禁食的信号是怎么传递到毛囊的，研究人员展开了一场深挖 幕后黑手 的侦查行动。

首先，交感神经被列入了嫌疑名单。毕竟，它天生就是应对机体低能量状态的 专业户 ，并且与真皮脂肪细胞紧密相邻。但实验表明，即使移除交感神经，禁食导致的脂解、HFSCs凋亡和毛囊再生受阻依然存在。这就好比查案时发现了一个 路过的吃瓜群众 ，看似可疑，其实没干坏事。

研究人员接着把视线转向肾上腺。禁食导致体内瘦素（leptin）水平下降，这一变化激活了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，进而促使肾上腺分泌皮质酮（corticosterone）和（epinephrine）。这些激素在真皮脂肪细胞中表达， 指挥 真皮脂肪细胞进行脂解，释放出FFAs。

提出两种间歇性禁食诱导脂解的可能机制：1) 交感神经刺激？2)肾上腺激活？

间歇性禁食激活肾上腺的机制

激素水平的动态监测显示，禁食初期（前12小时），体内激素水平相对稳定，但12小时后，瘦素（leptin）浓度显著下降，皮质酮和肾上腺素水平同步上升。与此同时，真皮脂肪细胞开始疯狂脂解，HFSCs的凋亡现象也随之出现。更有趣的是，一旦恢复进食，这些激素立马 熄火 ，脂解和凋亡现象也随之消失。这种 同步性 让肾上腺的可疑性倍增。

在24小时禁食和24小时重新进食期间，测量了血浆中的瘦素、皮质酮和肾上腺素水平

那么，肾上腺激素到底具不具备 作案能力 呢？研究人员进一步设计了一系列实验：

模拟禁食环境：在低葡萄糖培养基中加入皮质酮和肾上腺素，发现这些激素可以直接让真皮脂肪细胞开始脂解。

激素注射：将高浓度皮质酮或肾上腺素直接注射到皮肤中，结果HFSCs在没有禁食的情况下也出现了大面积凋亡。

受体验证：当阻断脂肪细胞上皮质酮受体（GR）或肾上腺素受体（ADRB3）后，即使在禁食状态下，脂解和HFSCs的凋亡现象也大幅减少。这说明，肾上腺激素通过这些受体直接 指挥 脂肪细胞和HFSCs。

为了彻底 实锤 肾上腺的 罪行 ，研究人员给小鼠做了肾上腺切除手术。结果令人震惊：失去肾上腺的小鼠即使在禁食状态下，也没有出现脂解和HFSCs凋亡的现象，毛囊再生能力也未受到抑制。而对照组依然在禁食时表现出明显的毛囊损伤。此外，在正常饮食条件下，无论是否移除肾上腺，所有小鼠均未表现出脂解或HFSCs的凋亡。这一结果直接证明，肾上腺激素信号才是间歇性禁食引起HFSCs凋亡的 幕后黑手 。

从小鼠到人类：间歇性禁食的 连锁反应

通过小鼠实验，研究人员已经揭示了间歇性禁食如何通过激素变化，导致真皮脂肪细胞过度脂解，最终伤及HFSCs，影响毛发生长。但这些发现是否同样适用于人类？为了找到答案，研究人员进一步设计了一项随机对照试验（RCT）。参与者包括49名年轻男女志愿者，他们被分成了三组：

18/6时间限制饮食组（TRD）：每天仅在6小时内进食，其他时间禁食。