Nature：揭示杜氏肌营养不良症发生背后的遗传机制有望帮助开发新型靶向性疗法

来源：100医药网 2025-02-14 10:11

本文研究结果表明，称之为转录适应性的基于mRNA衰变的机制或许在杜氏肌营养不良症中抗肌萎缩蛋白相关蛋白上调过程中扮演着关键角色。

杜氏肌营养不良症（DMD,Duchenne muscular dystrophy）是一种罕见的遗传性疾病，其与进行性的肌肉萎缩相关，这种疾病是一种慢性且始于儿童时期的疾病，患者的预期寿命往往会显著缩短。这种疾病目前还无法治愈，其是由肌营养不良蛋白基因(dystrophin gene)的突变所引起，该基因位于X染色体上，肌营养不良蛋白（dystrophin）对于肌纤维的细胞膜稳定性非常重要，由于遗传缺陷，肌营养不良蛋白往往处于缺失状态，最后造成的结果就是肌肉细胞的功能受限，且肌肉组织会日渐衰弱。

截至目前为止，杜氏肌营养不良症的治疗仅限于利用适当的方法来尽可能长时间地维持肌肉功能，此外，最初的基因疗法目前也正被用于增加肌肉细胞中肌营养不良蛋白的产生。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Transcriptional adaptation upregulates utrophin in Duchenne muscular dystrophy 的研究报告中，来自马克斯普朗克心肺研究所等机构的科学家们通过研究揭示了杜氏肌营养不良症发生背后的新型分子机制，相关研究有望帮助开发针对杜氏肌营养不良症患者的新型疗法。

除了肌营养不良蛋白(dystrophin)外，研究人员还重点关注了第二种名为抗肌萎缩蛋白相关蛋白(utrophin)的特殊蛋白，该蛋白与肌营养不良蛋白相关；如今研究人员已经知道，抗肌萎缩蛋白相关蛋白产生的增加至少能部分补偿肌营养不良蛋白的缺失，而且本文研究中，研究人员首次在人类肌肉细胞中证明，在基因表达水平下，一种称之为转录适应的过程能够增加抗肌萎缩蛋白相关蛋白的产生。

到目前为止，人们只知道这种情况发生在动物体内，比如秀丽隐杆线虫、小鼠或鱼类，想要理解其中的机制，重要的是要知道，在杜氏肌营养不良症中，肌营养不良蛋白基因发生的多种突变会阻止功能性基因产物（比如蛋白质）的产生，相反，突变也会引起基因转录所产生的mRNA分解成为碎片；让研究人员惊讶的是，其在调节其它基因表达上也发挥着新的功能。

促进包括可选择剪接PTC的外显子或能诱发DMD突变体mRNA的衰退和UTRN的上调

如今研究人员已经在来自肌营养不良蛋白基因患者培养的细胞中通过研究证明，肌营养不良蛋白mRNA片段能增加受影响细胞中抗肌萎缩蛋白相关蛋白的产生，其背后的机制就是转录适应性（transcriptional adaptation），通过调节肌营养不良蛋白mRNA衰变的机制，研究人员就有可能控制这些细胞中抗肌萎缩蛋白相关蛋白的产生，这就为开发新型疗法提供了一个新的起点。

研究者Didier Stainier对这项研究的发现进行了详细的解释，他表示，转录适应性是一种令人着迷的过程，其能促使我们减轻基因突变所带来的结果，这些研究结果从根本上提高了对细胞中遗传补偿和转录适应过程的理解。我们也相信，这或许为开发治疗杜氏肌营养不良症的新型疗法提供了一种机会，尤其是对于那些迄今为止难以治疗的携带特殊突变的患者。

综上，本文研究结果表明，称之为转录适应性的基于mRNA衰变的机制或许在杜氏肌营养不良症中抗肌萎缩蛋白相关蛋白上调过程中扮演着关键角色，同时还强调了反义寡核苷酸（ASOs）和核酶在通过转录适应诱导的遗传补偿方面违背探索的治疗性应用。（100yiyao.com）

参考文献：

Falcucci, L., Dooley, C.M., Adamoski, D.et al..Nature (2025). doi：10.1038/s41586-024-08539-x

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