Cell:杨向东团队揭示错配修复基因导致亨廷顿病的神经元崩溃之谜 |
![]() |
来源:生物世界 2025-02-14 11:04
该研究系统性阐明了错配修复(MMR)基因在亨廷顿病病理中的核心作用,首次揭示了 MMR 基因通过调控体细胞 CAG 扩增速率,直接导致神经元的脆弱性。加州大学洛杉矶分校杨向东教授团队(王楠、张莎莎等人为第一作者)在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为:Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice 的研究论文。
该研究揭示了错配修复基因 Msh3 和Pms1在亨廷顿病小鼠模型强烈驱动了纹状体和皮层神经元中 CAG 重复的快速扩增,进而导致选择性病理,而敲除这两种基因能够显著缓解 CAG 扩增速率,改善亨廷顿病小鼠的病理和运动缺陷。
亨廷顿病小鼠遗传模型,包括携带扩展且不间断 CAG 重复序列的鼠源性亨廷顿蛋白基因(Htt)敲入小鼠和携带人类突变亨廷顿蛋白基因(mHTT)细菌人工染色体的转基因小鼠,均表现出一组以纹状体选择性为特征的表型,包括体细胞突变 CAG 重复序列的扩展、转录组失调、mHTT 蛋白核内包涵体以及神经纤维网聚集物。
但目前尚不清楚在亨廷顿病模型或患者中,突变型亨廷顿蛋白基因(mHTT)的 CAG 重复扩增是如何导致选择性神经元发病的。
全基因组关联研究()已确定了 10 个显著影响亨廷顿症发病或进展的基因位点,其中6 个基因位点包含 4 个错配修复(MMR)基因(MSH3、MLH1、PMS1 和 PMS2)以及另外 2 个 DNA 修复基因(FAN1 和 LIG1)。
然而,在亨廷顿病模型中,全基因组关联研究/错配修复基因调节发病机制的基础、疾病抑制的程度以及靶向这些基因的长期安全性和有效性,仍不清楚。
在这项最新研究中,研究团队通过评估 9 个亨廷顿病全基因组关联研究/错配修复(GWAS/MMR)基因的敲除(KO)等位基因,来探究它们对亨廷顿病小鼠模型(Q140 KI)的分子、病理和行为表型的改变情况,该模型在内源性小鼠亨廷顿蛋白基因(Htt)中具有 140 个 CAG 重复。
在此,研究团队对携带 140 次CAG 重复序列(Q140)的突变型亨廷顿蛋白基因(mHtt)小鼠模型进行了研究,以评估9 个亨廷顿病全基因组关联研究(GWAS)/错配修复(MMR)基因对亨廷顿病小鼠模型的分子、病理和行为表型的改变情况
研究结果显示,Msh3 和 Pms1 是亨廷顿病易感神经元中 CAG 扩增的关键驱动基因,这两个错配修复基因的敲除,会强烈挽救纹状体中型棘突神经元(MSN)早期发病和皮层神经元晚期发病的表型:体细胞 CAG 重复扩增、转录组失调和突变型亨廷顿蛋白(mHtt)聚集。而错配修复基因Msh2 和 Mlh1 的敲除则会中等程度挽救这些表型。
Msh3 缺失可改善 Q140 神经元的开放染色质失调。从机制上讲,中型棘突神经元(MSN)中 mHtt 基因 的 CAG 重复序列的快速线性扩增速率(每月 8.8 个重复)因错配修复的突变而大幅降低或停止。Msh3 或 Pms1 缺失通过将体细胞 MSN 的 CAG 长度保持在 150 个重复以下来防止 mHtt 的聚集。重要的是,Msh3 缺失可纠正亨廷顿病小鼠模型的突触、星形胶质细胞和运动缺陷。
总的来说,该研究系统性阐明了错配修复(MMR)基因在亨廷顿病病理中的核心作用,首次揭示了 MMR 基因通过调控体细胞 CAG扩增速率,直接导致神经元的脆弱性,发现了Msh3 和 Pms1是亨廷顿病的潜在治疗靶点,抑制其功能可延缓亨廷顿病疾病进展。还发现了CAG 长度阈值(150 次重复)可作为评估治疗效果的生物标志物。
版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

- 相关报道
-
- 工作时的体力劳动和空闲时的锻炼有区别?AJPM:别让工作累垮你!空闲时间锻炼才是预防2型糖尿病的关键 (2025-02-24)
- 北京大学最新Cell论文:李龙/宋晨/高宁团队揭示膜蛋白进入脂膜折叠的分子过程 (2025-02-23)
- Nature:当癌症疫苗遇上"癌王"!一场改写生命剧本的细胞革命 (2025-02-23)
- Nature Methods:窥探生命的分子之舞——PTEN活体成像技术开启神经科学新纪元 (2025-02-23)
- Science:复旦大学郁金泰团队发现帕金森病全新治疗靶点,并利用AI找到潜在治疗药物 (2025-02-22)
- 迈威生物于国际权威期刊发表自主研发的靶向整合素 αvβ8 抗体的临床前研究成果 (2025-02-22)
- 抵御流感的秘密武器!Nat Immunol:来自真菌中的β (2025-02-22)
- 陈子江/赵涵团队证实,母亲雄激素过多会跨代遗传增加男性后代的糖尿病风险,热量限制和二甲双胍能够逆转风险 (2025-02-22)
- 是真的!睡前抱抱能缓解一天的压力!143对伴侣研究表明:那些在入睡时选择更亲密姿势的伴侣,有更低的压力水平和更少的依恋不安全感 (2025-02-22)
- Nature:揭示颗粒酶K通过激活完整的补体级联反应来驱动组织损伤和炎症 (2025-02-21)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040