肿瘤治疗新利器!Mater Today Bio：纳米胶囊调节肿瘤代谢，强力提升化学免疫治疗效果

来源：100医药网 2025-02-14 11:01

本研究开发出肿瘤微环境响应性纳米胶囊，其在体内外实验中展现出良好的载药及释药性能，可有效抑制肿瘤细胞增殖、诱导免疫原性细胞死亡、调节免疫微环境，显著抑制胰腺癌生长。

疗法，尤其是免疫检查点阻断（ICB），为开启了新的篇章，给无数患者带来了希望。然而，免疫抑制性肿瘤微环境（ITM）却像一道难以跨越的屏障，严重阻碍了免疫疗法的疗效。研究发现，肿瘤代谢重编程在ITM的形成中起着关键作用。其中，中吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）的过度表达是一个重要因素。IDO1会加速L-色氨酸（Trp）降解为犬尿氨酸（Kyn），Trp的减少会抑制CD8⁺T淋巴细胞的活性，而Kyn的积累则进一步抑制抗，促进调节性T细胞（Tregs）的产生，抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），从而助力肿瘤的生长和转移。因此，抑制IDO1活性、调节肿瘤代谢成为改善免疫治疗效果的关键所在。

近期，一项发表于Mater Today Bio的研究Redox-responsive metal-organic framework nanocapsules enhance tumor chemo-immunotherapy by modulating tumor metabolic reprogramming为肿瘤治疗带来了新的曙光。科研团队成功开发出一种肿瘤微环境响应性纳米胶囊（DNMCs），这种纳米胶囊由酸性和氧化还原敏感的金属-有机框架（MOF）构成，内部封装了阿霉素（DOX）和IDO1抑制剂NLG919。在肿瘤微环境中，DNMCs能够迅速降解，释放出DOX和NLG919，发挥协同治疗的作用，有望显著提升肿瘤化学免疫治疗的效果。

研究人员通过简单的溶剂热反应成功合成了具有规则棒状结构的MOF-SS纳米棒。以MOF-SS为模板制备的DNMCs同样呈现出均匀的纳米棒状，并且具有良好的氧化还原响应性。在模拟肿瘤微环境（pH 5.0、含10 mM GSH）的条件下，DOX释放迅速，86小时的累积释放率高达87.4%；而在模拟生理环境（pH 7.4、含10 M GSH）中，释放率仅为22%。此外，DOX和NLG919在DNMCs中的载药率分别约为21.02 wt%和11.72 wt%。

图 1：DNMCs合成过程示意图

体外实验结果显示，DNMCs能够有效被肿瘤细胞摄取，在的细胞质和细胞核中均能产生较强的荧光信号，这表明它可以高效地将DOX递送至细胞核，发挥其细胞毒性作用。DNMCs对细胞PANC-1的毒性随着浓度的增加而增强，其IC₅₀为0.56 g/mL，明显低于游离DOX的0.8308 g/mL，而对正常细胞HPNE的毒性则较小，具有良好的安全性。

同时，DNMCs在诱导免疫原性细胞死亡（ICD）方面表现卓越，能够促使肿瘤细胞释放更多的损伤相关分子模式（DAMPs），如CRT、HMGB1和ATP等，进而显著促进树突状细胞（DCs）的成熟，增强机体的免疫反应。此外，NLG919有效地抑制了IDO1的活性，降低了Kyn的生成，进一步改善了肿瘤免疫微环境。

图 2：体外抗肿瘤细胞增殖情况

图 3：体外不同处理组对PANC-1细胞免疫原性细胞死亡（ICD）的影响

体内实验在胰腺癌小鼠模型中展开，结果同样令人振奋。DNMCs展现出了强大的抗肿瘤效果，能够显著抑制肿瘤的生长，其效果远远超过了游离DOX以及两者联合使用的情况。而且，DNMCs具有良好的生物相容性，不会导致小鼠明显的体重下降，对主要器官的损伤也较小。进一步的研究发现，DNMCs在体内能够强烈诱导ICD，促进DCs的成熟，提高干扰素- （IFN- ）的分泌，从而增强抗肿瘤免疫反应。同时，它还能降低肿瘤组织中Kyn/Trp的比值，有效抑制IDO1的活性，减少Tregs的浸润，抑制肿瘤细胞的增殖。

图 4：治疗后肿瘤组织中DCs成熟情况

总体而言，这项研究成功构建了DNMCs，通过调节肿瘤代谢和微环境，显著增强了肿瘤化学免疫治疗的效果。DNMCs凭借其高载药率、肿瘤靶向性和响应性释药的优势，在肿瘤治疗领域展现出了巨大的潜力。尽管目前还处于研究阶段，但它为未来肿瘤治疗指明了新的方向。期待科研人员能够进一步深入研究，推动这一成果早日应用于临床，为广大带来更多的希望，助力人类攻克肿瘤这一重大疾病难题。（100yiyao.com）

参考文献：

Dong Y, Li J, Dai Y, et al. Redox-responsive metal-organic framework nanocapsules enhance tumor chemo-immunotherapy by modulating tumor metabolic reprogramming.Mater Today Bio. 2025;31:101487. Published 2025 Jan 13. doi:10.1016/j.mtbio.2025.101487

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