重大进展!两篇Nature论文有望实现利用分子胶靶向阻止癌细胞生长

来源：100医药网 2025-02-17 09:47

这项研究的一个决定性特征是它专注于“融合”，即小分子和基因突变在功能和结构上精确地模拟彼此的影响。

在两项新的研究中，哈佛大学化学与化学生物学系领导的一个科学家团队在朝着开发能够从根本上破坏癌症不可控生长的创新分子疗法方面迈出了一大步。他们展示了小分子和基因突变如何改变中相同的关键蛋白相互作用。这一发现为两个领域 发现新的 分子胶 和了解癌细胞内基因突变的影响，提供了见解，为开发新的治疗方法奠定了基础。

这两项研究的结果于2025年2月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题分别为 UM171 glues asymmetric CRL3 HDAC1/2 assembly to degrade CoREST corepressors 和 Converging mechanism of UM171 and KBTBD4 neomorphic cancer mutations 。

论文共同通讯作者、哈佛大学化学与化学生物学系副教授Brian Liau表示， 我们的研究重点是了解儿童（medulloblastoma）的特定突变如何模拟 分子胶 的作用来驱动致癌过程。在这些研究过程中，我们详细介绍了改变蛋白相互作用的基因突变和化学模式的融合。

分子胶（molecular glue）是迫使两种通常不会相互作用的蛋白结合在一起的小分子。这会触发细胞的天然 垃圾处理系统 降解其中的一种蛋白。科学家们一直在探索使用分子胶靶向致病蛋白的可能性。

到目前为止，由于它们的复杂性和难以发现，许多这些相互作用尚未得到利用。然而，这两项研究揭示了一种新的支架和机制，可用于设计分子胶来影响特定的蛋白相互作用和功能。

第一项研究探讨了分子胶如何改变至关重要的蛋白相互作用网络。这些作者发现UM171可以作为一种分子胶发挥作用，引发CoREST复合体的分解，其中CoREST复合体是一种控制基因访问的组织系统，一种名为组蛋白脱乙酰酶（HDAC）的蛋白是CoREST复合体的一部分。

UM171的工作原理是它与HDAC蛋白结合，并将其粘附到另一种名为KBTBD4的蛋白上，其中KBTBD4是蛋白降解的效应酶。

这些发现展示了使用分子胶靶向传统上被认为无药可靶向的蛋白（比如CoREST）的新方法，为药物设计提供了新的策略。

论文共同第一作者Olivia Zhang说， 这个小分子是如何工作的，是该领域的一个大问题，因为当时没有人确切知道它是一种分子胶。我们采用多学科方法解决了这个问题，利用功能基因组学和结构生物学为我们提供了新的见解。

在第二项研究中，这些作者研究了KBTBD4蛋白中的致癌突变，该蛋白通常在一种脑癌中发生突变。这些突变可以通过改变蛋白之间的连接方式，将正常的细胞相互作用转化为有害的相互作用，导致CoREST复合体的异常降解。

他们能够确定KBTBD4中哪些突变导致癌症。然后，他们使用低温电镜（cryo-EM）在原子水平上 观察 这些突变。结合这些技术，他们发现KBTBD4的致癌突变改变了这种蛋白的结构和功能，反映了UM171和KBTBD4之间的相互作用。

UM171诱导的CoREST降解依赖于HDAC1/2相互作用

论文共同第一作者Megan J. R. Yeo说， 很难想象这些插入突变在没有结构的情况下会做什么，因为它们发生在KBTBD4蛋白的柔韧区域，因此获得它的低温电镜结构非常有帮助。看到分子胶UM171和这些致癌突变的直接叠加令人震惊，如果没有这项技术，我们是无法想象的。

这项研究的一个决定性特征是它专注于 融合 ，即小分子和基因突变在功能和结构上精确地模拟彼此的影响。

在Liau实验室里，这些作者探索了理解一种机制如何为另一种机制的开发和应用提供信息。Liau 说， 很难找到这些类型的分子胶分子，所以如果真地能用遗传学来寻找它们，那将非常有帮助。这种化学-遗传学融合是一种新的范式。

展望未来，Liau实验室计划进一步探索这些分子策略，寻找更多可以诱导新蛋白相互作用的基因突变实例，以辅助化学设计。这项研究的意义为理解和靶向蛋白以发现小分子药物提供了一种新的策略。

Liau 说， 我对我们的研究可以采取的潜在方向感到兴奋，其影响超出了癌症，可能会重塑我们研究各种疾病的方法。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Megan J. R. Yeoet al. .Nature, 2025, doi:10.1038/s41586-024-08532-4.

Xiaowen Xieet al. .Nature, 2025, doi:10.1038/s41586-024-08533-3.

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