Cell：你的肠道菌株是“本地户口”还是“世界公民”？研究人员揭示地理与健康双重影响

肠道菌群 有护照 ？菌株分布与地理位置紧密相关

这项研究首先确认了一个重要发现：我们肠道里同一种细菌的不同菌株，它们的地理分布并非随意，而是与宿主的地理位置高度相关。

通过将样本的地理距离与对应菌株的系统发育距离进行比较，研究发现，在分析的583个物种中，有456个表现出显著的地理差异（Mantel检验，FDR 0.05）。这意味着，来自不同国家的人，他们肠道里同一种细菌的菌株往往在遗传上差异更大。

有些物种的地理分层尤其明显，比如Eubacterium ventriosum，其系统发育树与地理位置的相关性高达0.57（分析了2582个样本）。又比如Lachnospiraceae家族的一个未知物种，相关性为0.46（分析了6553个样本），而Ruminococcus torques的相关性为0.38（分析了7063个样本）。相比之下，像Alistipes onderdonkii这样的物种，其菌株地理分层就非常弱，相关性仅为0.02（分析了12042个样本）。

进一步分析发现，Lachnospiraceae家族的物种整体上表现出更高的地理分层效应（基因集富集分析，NES=1.44，FDR=0.01）。这提示我们，某些特定的微生物类群可能与宿主共享了更强的进化历史，或者受到了地理环境的更深刻影响。

社交达人 vs. 宅家菌 ：传播能力塑造地理格局

那么，为什么有些菌株全球分布广泛，有些却高度局限在特定地区呢？研究人员提出了一个有趣的假说：这可能与菌株的水平传播（horizontal transmission）能力有关。那些更容易在人与人之间传播的菌株，可能更容易跨越地理障碍，从而降低其地理分层。

为了验证这一点，研究团队估计了这583个物种在同一国家但不同研究人群中的菌株共享率（作为传播性的代理指标）。结果发现，物种的传播性与地理分层效应呈负相关（Pearson相关系数为-0.21，p值为3 10^-7）。也就是说，传播性越强的物种，其菌株地理差异越小。

这个发现非常直观：那些喜欢 出门旅行 的菌株，自然不会只待在同一个地方，而那些 宅家 的菌株，则更容易在特定地理区域内形成独特的遗传群体。这种传播能力与地理分层的反向关系，为理解肠道微生物的生物地理学（biogeography）提供了新的视角。

菌株记录我们的生命轨迹，特别是年龄

除了地理位置，肠道菌株的差异还与广泛的人类表型相关。在本次分析的256个表型中，年龄是与菌株系统发育差异关联最普遍的因素，共关联了253个物种的系统发育。其次是身体质量指数（BMI），关联了12个物种；性别关联了6个物种。

一个最重要的年龄相关发现是关于长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）。研究发现，在欧洲和非洲样本中，长双歧杆菌的系统发育树都呈现出明显的婴儿特异性菌株（infant-specific clades）。系统发育分析显示，婴儿（定义为小于2岁）和成人之间存在清晰的菌株分离。

研究进一步揭示，婴儿特异性菌株中包含两个主要分支：一个主要富集了B. longum subsp. infantis的参考基因组，在欧洲和非洲婴儿中都有出现；另一个较小的分支富集了B. longum subsp. suis的参考基因组，在非洲样本中显著富集（泛化线性模型GLM在非洲样本中的log-odds值为-3.32，p值为8.13 10^-5），这与先前在孟加拉国婴儿中观察到的结果一致。

通过平均核苷酸同一性（average nucleotide identity, ANI）分析和碳水化合物活性酶（carbohydrate-active enzymes, CAZymes）预测，研究证实了不同分支在代谢能力上的差异，例如婴儿特异性菌株富集了分解母乳中复杂糖类所需的酶，这与它们在婴儿期独特的饮食结构相适应。这些结果有力地支持了不同生命阶段对应独特的菌株组成。

探索 长寿菌株 ：瘤胃球菌与衰老及胆汁酸

随着年龄的增长，肠道菌群也会发生变化。研究发现，在亚洲样本中，有5个物种的系统发育树中存在富集在百岁老人（ 90岁）中的菌株分支，其中就包括瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）。特别是在一项专注于中国百岁老人的研究（XuQ_2021）中，瘤胃球菌的一个分支在百岁老人中显示出很强的富集信号（elpd_diff值为-65.5），该研究中148位非百岁老人中有47位是百岁老人。

即使仅使用XuQ_2021研究的数据，该关联也得到了证实（elpd_diff值为-20.1，96个样本中有47个非百岁老人是百岁老人）。在包含所有亚洲研究的样本中，这种富集在老年个体中的菌株分支在系统发育上与年龄显著相关（泛化线性混合模型GLMER PAsian_tree值为1.75 10^-11）。

更令人振奋的是，这种关联在欧洲样本中也得到了复制（elpd_diff值为-34.99）。在包含所有欧洲样本的系统发育树中，富集在老年个体中的菌株分支的平均年龄显著更高（GLMER，log-odds age = 0.03，p值为1.88 10^-9）。这表明，瘤胃球菌的特定菌株倾向于更常见于老年个体，且这种趋势独立于地理位置。

瘤胃球菌此前已被发现与炎症和胆汁酸代谢有关。研究利用荷兰队列（ZhernakovaA_2016 和 KurilshikovA_2019）中有限的胆汁酸数据（共69个样本，其中13个在该老年富集分支中），发现在该分支中初级胆汁酸（primary bile acids）的丰度更高，包括胆酸（cholic acid, CA，FDR=1.39 10^-4）和鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid, CDCA，FDR=2.33 10^-4）。对瘤胃球菌宏基因组组装基因组（metagenome-assembled genomes, MAGs）的功能分析进一步揭示，该老年富集分支中的菌株显著耗尽了产生7 -羟基类固醇脱氢酶（7 HSDH，FDR=3 10^-8）的基因，而富集了产生3 -羟基类固醇脱氢酶（3 HSDH，FDR=0.02）、BaiA（FDR=0.02）和胆盐水解酶（BSH，FDR=3 10^-8）的基因。这些发现提示，该瘤胃球菌菌株可能在老年人的胆汁酸代谢中扮演着重要角色。

解锁肠道与癌症的 菌株密码 ：柯林斯氏菌

这项研究还深入探索了菌株水平系统发育与疾病的关联。在分析的37个与疾病相关的物种中，柯林斯氏菌（Collinsella aerofaciens）引起了关注。在欧洲样本中，柯林斯氏菌的系统发育与四种不同的健康状况相关：（melanoma）、炎症性肠病（IBD）、（hypertension）和（asthma）。

其中最强的关联是黑色素瘤。在欧洲（elpd_diff值为-141）和北美（elpd_diff值为-49.9）的样本中，黑色素瘤患者的肠道菌群显著富集了柯林斯氏菌的一个特定分支。这个分支横跨不同的研究和国家，在系统发育树中，该分支的样本中有123个来自黑色素瘤患者（占该分支总样本的181个），而总共有170个黑色素瘤患者的样本出现在系统发育树中，富集在该分支的风险比高达131.843（p值小于2 10^-16）。值得注意的是，该分支的存在与先前的治疗或治疗效果（RECIST分类）无关。更令人惊讶的是，前列腺癌（prostate cancer）患者的样本也显著富集在该柯林斯氏菌分支中。在一个专注于前列腺癌的研究（PernigoniN_2021）中，该分支包含了14位前列腺癌患者中的12位（Fisher精确检验富集p值为4.97 10^-14）。

这些结果表明，柯林斯氏菌的一个特定菌株分支在两种不同类型的癌症患者（黑色素瘤和前列腺癌）中更为普遍。虽然这项研究是关联性的，不能确定因果关系，但它提供了一个重要的线索，提示该菌株可能在癌症的发生或发展中扮演某种角色。

癌症相关菌株的 秘密武器 ：功能基因分析

为了理解这个癌症相关柯林斯氏菌分支为何特殊，研究人员对其基因组进行了功能分析。通过构建高质量的宏基因组组装基因组（MAGs），并比较癌症相关分支与系统发育树其余部分的基因内容，发现该分支中显著富集了218个基因，比其他菌株更常见。

进一步的通路富集分析揭示，该分支中叶酸（维生素B12）的生物合成通路显著过代表（5个通路富集）。维生素B12此前被一些研究关联到癌症风险，但这种关联尚不一致。

这些功能基因的差异提示，这个特殊的柯林斯氏菌分支可能具有不同于其他菌株的代谢能力，例如影响维生素B12的利用或合成。未来的研究需要深入探究这些功能差异如何影响宿主环境，以及它们是否直接参与了癌症的发生或进展。

未来：绘制更精细的微生物健康地图

这项大规模研究首次在全球菌株水平上揭示了人类肠道菌群的遗传结构与地理位置、传播和宿主健康之间的复杂关系。它强调了只关注物种水平是不够的，菌株水平的差异对于理解微生物与健康的相互作用至关重要。

研究发现，许多微生物与表型的关联是由小的菌株分支驱动的，而不是整个物种或大的亚种群体。这提示我们需要更大的样本量和更高的分辨率来识别这些隐藏在物种内部的、与健康相关的菌株分支。

虽然研究具有关联性和观察性的局限性，无法直接推断因果，但它为未来的机制研究指明了方向。例如，可以进一步研究柯林斯氏菌的癌症相关菌株如何与宿主相互作用，以及它们是否影响系统或维生素B12代谢，从而促进癌症发展。类似地，对瘤胃球菌老年富集菌株胆汁酸代谢功能的深入研究，可能揭示衰老相关疾病的新机制。

未来的研究需要更多样本量更大的、包含多种族群的、深度表型的队列，特别关注那些难以通过现有方法检测到的、丰度较低但可能具有重要功能的菌株。通过绘制更精细的微生物健康地图，我们将更有可能开发出基于肠道菌群的和干预手段，最终改善人类健康。

所以，下一次想到你的肠道菌群时，不妨思考一下：你的肚子里住着的，是带着 全球旅行签证 的菌株，还是深深扎根于本土的 本地菌 ？而这些微小的差异，或许正悄悄影响着你的健康轨迹。

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