Nature：临床试验表明靶向GD2的CAR

来源：100医药网 2024-11-26 11:54

CAR-T 细胞被送回患者体内后，会引发针对携带分子靶点的癌细胞的免疫反应。自2017年以来，CAR-T细胞已被FDA局批准用于治疗血癌，但对实体瘤的治疗效果并不理想。

在一项新的研究中，一种细胞疗法缩小了儿童的脑瘤，恢复了神经功能，而且对于参加斯坦福大学医学院开展的一项临床试验的一名受试者来说，还消除了一种通常被认为无法治愈的的所有可检测到的痕迹。这项临床试验是称为细胞的工程化实体瘤的首批成功案例之一，为罹患致命脑瘤和脊髓肿瘤的儿童带来了希望，其中包括一种称为弥漫性内生性桥脑胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）的癌症。

相关研究结果于2024年11月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为 Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas 。

2024年10月，这种CAR-T细胞免疫疗法获得了美国食品药品局（）颁发的再生医学高级疗法称号，这使得作者能够进入FDA审批程序的快速跟踪版本。

在接受CAR-T细胞治疗的11名参与者中，有9人从中获益。9人在因疾病导致的残疾方面取得了功能性改善。4人的肿瘤体积缩小了一半以上。这四名参与者中有一人获得了完全反应，这意味着他的肿瘤从脑扫描中消失了。虽然现在说他是否已经痊愈还为时过早，但他在确诊四年后依然健康。

论文共同通讯作者兼论文第一作者、斯坦福大学医学院小儿神经肿瘤学教授Michelle Monje博士说， 这是一种普遍致命的疾病，而我们已经找到了一种疗法，可以使肿瘤明显缩小，临床症状明显改善。虽然如何为每位患者优化治疗还有很长的路要走，但有一位患者获得了完全反应，这非常令人兴奋。我希望他已经痊愈了。

这位患者是 20 岁的Drew，他希望他自己的治疗结果能成为众多患者中的第一个。他说， 我希望这些研究人员能从我的成功中吸取教训，帮助其他孩子。

Drew于 2020 年 11 月被出患有 DIPG，当时他正在读高三。他去看医生是因为出现异常头痛、左眼活动不灵和左脸部分瘫痪。随着肿瘤的生长，他的听力、平衡感和步态都受到了影响。除了短距离行走外，他都需要坐轮椅。

弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma）可生长在大脑或脊髓中，美国每年有数百名儿童和青少年被诊断出患有这种肿瘤，中位生存时间约为一年。放疗只能暂时缓解病情，目前还没有有效的化疗药物。由于其恶性与关键神经结构中的健康细胞相互混杂在一起，无法通过手术切除肿瘤。DIPG是弥漫性中线胶质瘤的一种常见亚型，发生于脑干中，其五年存活率低于1%。

尽管在啮齿类动物身上进行的临床前研究很有希望，但在这种暗淡的前景下，作者并不确定对CAR-T细胞的期望值有多高。CAR-T 细胞是通过提取出患者自身的部分 T 细胞，并将其改造后可与特定分子靶点特异性结合。

CAR-T 细胞被送回患者体内后，会引发针对携带分子靶点的的免疫反应。自2017年以来，CAR-T细胞已被FDA局批准用于治疗血癌，但对实体瘤的治疗效果并不理想。

在这项新的研究中，论文共同通讯作者儿科教授Crystal Mackall 说， 最大的惊喜之一是我们看到了如此多的临床益处。

随着肿瘤的进展，它们会造成严重的残疾。患者可能会丧失行走、微笑、吞咽、听力和说话的能力。他们可能会经历脊髓损伤导致的神经性疼痛，通常是剧烈的射击痛或烧灼痛，以及瘫痪、感觉丧失和大小便失禁。

Mackall说，在这项临床试验之前，科学家们并不确定缩小肿瘤是否能解决这些可怕的症状。但在此之后， 我们可以看到明显的可逆性证据 。

找到正确的靶点

这临床试验中使用的 CAR-T 细胞疗法是斯坦福大学医学院开发的。2018年，Monje团队已发现，DIPG和其他弥漫中线胶质瘤肿瘤细胞会产生大量名为GD2的表面标志物。Mackall团队已设计出靶向GD2的CAR-T细胞，其中GD2也存在于其他一些癌症上。他们发现，在动物模型中，靶向GD2的CAR-T细胞可以根除DIPG肿瘤。

这项新的研究报告了正在进行的一项临床试验的首批13名入选患者的情况，该试验对患有DIPG或脊髓弥漫性中线胶质瘤的患者开放。这些参与者的年龄中位数为15岁，肿瘤确诊时间中位数为参加试验前5个月。其中 10 人患有 DIPG，3 人患有脊髓弥漫性中线胶质瘤。(两名参与者的肿瘤进展太快，以至于在接受CAR-T细胞治疗之前就失去了参加研究的资格）。

由于这是 CAR-T 细胞治疗 DIPG 的首次人体临床试验，作者主要希望确定他们可以为每个人制造细胞，确定细胞的安全剂量并监测副作用。他们的第二个目标是开始评估临床疗效。

在接受CAR-T细胞之前，参与者先接受化疗，以防止免疫系统攻击工程细胞。他们通过接受了第一剂CAR-T细胞，研究人员对他们的免疫和神经系统副作用进行了监测。

在静脉注射细胞后，所有参与者都出现了某种程度的细胞因子释放综合征，又称 细胞因子风暴 ，症状包括发烧和低血压，以及由于肿瘤内的炎症引起的暂时性神经系统副作用。作者对两种剂量的CAR-T细胞进行了测试，结果表明，较低剂量的CAR-T细胞更安全，因为它导致的细胞因子风暴副作用较轻。

在接受CAR-T细胞治疗的11名参与者中，有9人从中获益：肿瘤体积缩小、神经系统检查功能改善或两者兼而有之。这9名参与者接受了额外剂量的CAR-T细胞，并将其注入大脑中的脑脊液。

将CAR-T直接注入脑脊液的副作用较小。只要对参与者有益，他们每隔一到三个月就会继续接受到达大脑的细胞输注。一般来说，后来的细胞输注会减少参与者的炎症反应。作者说，在随后的试验中，他们将测试从一开始就将细胞输注到脑脊液中。

在受益于CAR-T细胞的9名参与者中，大多数人的神经系统症状得到了改善，肿瘤也缩小了。不过，有两人的症状有所减轻，但肿瘤总体积没有变化。随着肿瘤的缩小，几名参与者恢复了失去的能力，如行走，或出现了大小便失禁、瘫痪或神经性疼痛等症状。在反应最好的4人中，肿瘤体积分别缩小了52%、54%、91%和100%。研究参与者在确诊后的中位生存期为20.6个月，其中两人的生存期超过了30个月，Drew在确诊DIPG四年后仍然健在。

第10号患者的治疗效果及相关结果

作者分析了所有参与者肿瘤大小的最大降幅，发现反应符合正态分布，这表明Drew的出色反应并非侥幸，未来的患者也能获得类似的益处。

作者目前正在研究如何改进这种疗法，例如，抑制可能有利于肿瘤的 CAR-T 细胞免疫反应方面。他们还在研究如何通过靶向疗法利用肿瘤的生物学特性。

Monje说， 有时候，肿瘤生长得如此之快，感觉就像是一场 CAR-T 细胞与癌细胞之间的竞赛。减缓肿瘤生长的疗法将有助于CAR-T细胞更好地发挥作用。

Drew继续每隔几个月接受一次 CAR-T 细胞输注。由于他是第一个对这种细胞产生完全反应的人，他的医疗团队无法对接下来的治疗做出任何承诺。但每个人都希望他能痊愈。

与此同时，作者继续分析他们在这项临床试验中收集的数百份生物样本。他们正在确定哪些因素使参与者的反应最佳。

Monje说， 针对这种疗法以及更广泛的系统癌症免疫疗法，我们已总结出了一些关于如何改善疗效的假设。这项临床试验对脑疗法整体而言确实有重要的借鉴意义。

这些研究结果还被用于完善CAR-T细胞临床试验的方案。作者还在继续招募这项研究的参与者。FDA再生医学高级疗法指定旨在加快批准那些显示出有潜力治疗危及生命的疾病的再生医学疗法，科学家们将加快获得监管专家的帮助，以完善和改进研究，希望细胞疗法能够获得批准。

Mackall补充说， 虽然这项试验代表着进步，但我们仍需努力减少治疗的毒性，提高患者的获益。但现在我们有了前进的道路。 （100yiyao.com）

参考资料：

Michelle Monje et al. . Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08171-9.

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