Nature：革新精神疾病治疗前景——KarXT从精神分裂症到阿尔茨海默症的跨越性突破

KarXT是一种靶向毒蕈碱受体（Muscarinic Receptors）的创新药物，能够同时提供抗精神病效应和认知功能的改善。毒蕈碱受体广泛分布于系统和外周系统，靶向这些受体的药物为精神疾病治疗开辟了新的途径。KarXT的研发不仅标志着精神分裂症治疗的突破，也为阿尔茨海默症等其他神经系统疾病带来了新的希望。

KarXT的主要活性成分是占诺美林（Xanomeline），这种化合物早在20世纪90年代就被开发出来，并在早期研究中显示出对阿尔茨海默症患者的显著抗精神病效果。然而，由于占诺美林会引发严重的副作用（如恶心和呕吐），约40%的临床试验参与者无法耐受，导致进一步开发被搁置。

2009年，Karuna Therapeutics公司重新评估了占诺美林的潜力，并将其与曲司氯铵（Trospium）结合。曲司氯铵是一种毒蕈碱受体拮抗剂，无法穿透血脑屏障，能够有效减少外周系统的副作用，从而保留药物在中枢神经系统中的治疗效应。经过改良的组合药物被命名为KarXT，并在随后的临床试验中对精神分裂症患者表现出显著的抗精神病和认知改善作用。在一项包括180多名精神分裂症患者的二期临床试验中，KarXT显著改善了约20%的精神症状，且副作用发生率仅为13%。此外，KarXT在三期临床试验中也表现出对阳性症状（如幻觉和妄想）和阴性症状（如情感平淡和社交退缩）的显著改善。

KarXT的成功不仅在于它能够有效缓解精神分裂症患者的症状，还在于它为基于毒蕈碱受体的新型药物打开了大门。KarXT通过靶向M1和M4毒蕈碱受体来实现这一效果，其独特的机制是将占诺美林与曲司氯铵结合，既能保证中枢疗效，又能避免外周不良反应。这种组合策略展示了通过分子设计克服药物副作用的可能性，为其他神经精神药物的开发提供了重要借鉴。

毒蕈碱受体的作用机制

毒蕈碱受体是大脑中广泛存在的神经递质受体，主要分为M1至M5五种亚型。KarXT主要作用于M1和M4受体，其中M4受体与抗精神病作用相关，而M1受体与认知功能密切相关。研究表明，M4受体的激活可有效缓解精神病症状，而M1受体的激活则对认知功能的改善具有显著效果。这种选择性靶向机制为精神分裂症和阿尔茨海默症等疾病的治疗提供了新的可能性。

尽管毒蕈碱受体的不同亚型在结构上具有高度相似性，选择性靶向某一特定亚型仍是药物开发中的一大挑战。为了克服这一难题，研究人员开始探索变构调节剂（Allosteric Modulators），这些调节剂能够与受体的非经典结合位点结合，改变受体的功能状态，从而实现更高的靶向选择性。Emraclidine就是一种靶向M4受体的变构调节剂，原本被认为是毒蕈碱受体药物中最有前景的一种，但在最近的二期临床试验中未能显示出优于安慰剂的效果，这为该类药物的开发带来了挑战。

研究人员们不仅致力于靶向特定受体亚型，还在研究如何通过变构调节来增强药物的选择性并减少副作用。变构调节剂的优势在于它们不直接作用于经典结合位点，而是通过改变受体的三维构象来调节其活性。这种间接的调控方式不仅可以实现更高的选择性，还能降低不良反应的发生概率。因此，变构调节剂的开发成为当下药物研发的重要方向之一。

此外，M1受体在海马体（Hippocampus）和前额叶皮层（Prefrontal Cortex）中的高表达水平，与学习和记忆过程密切相关。基于小鼠的实验显示，激活M1受体能够显著改善空间记忆表现，这为靶向M1受体改善认知功能的药物开发提供了坚实的理论基础。这些研究表明，通过特异性靶向M1受体，可以有效改善阿尔茨海默症患者的认知缺陷，并减缓疾病进展。

KarXT在阿尔茨海默症治疗中的潜力

在KarXT在精神分裂症治疗中取得显著成果后，研究人员开始探索其在阿尔茨海默症中的应用。M1和M4受体与认知功能和精神症状均有显著关联，KarXT通过同时靶向这两种受体，有望延缓阿尔茨海默症患者的认知衰退，并改善精神症状。

布里斯托-迈尔斯-斯奎布公司（Bristol Myers Squibb, BMS）在2024年3月收购了Karuna公司，并启动了一项针对阿尔茨海默症患者的三期临床试验，以评估KarXT对阿尔茨海默症相关精神症状的疗效。在此前的二期试验中，包含300多名患者的研究显示，KarXT在认知改善方面的效果显著，相较于安慰剂组，认知评分提高了约15%。此外，该研究还发现，KarXT在减轻精神行为症状（如妄想和激越）方面的改善率达到了25%。

更为重要的是，在三期试验中，超过70%的阿尔茨海默症患者报告KarXT治疗显著改善了情绪状态和焦虑症状，这些结果表明KarXT在整体上提高了患者的。基于这些积极的结果，研究人员还在探索通过联合用药的方式进一步提高疗效。例如，结合其他靶向淀粉样蛋白（Amyloid-beta）或Tau蛋白的药物，KarXT可能在阿尔茨海默症的综合治疗中发挥更大作用。

毒蕈碱受体在其他疾病中的应用前景

毒蕈碱受体在大脑奖励回路中同样扮演着关键角色，靶向这些受体可以影响药物成瘾行为。2024年，Nunes等人的研究发现，阻断M4受体可显著降低大鼠对吗啡（Morphine）的依赖性，这为成瘾性药物的治疗提供了新的方向。此外，毒蕈碱受体还与运动功能相关，研究人员正在评估阻断这些受体是否可以帮助（Parkinson s Disease）患者改善运动症状。

M1和M4受体在其他神经精神疾病中的潜力也引起了科学界的广泛关注。例如，研究表明，M1受体的激活可能对（Depression）和广泛性焦虑症（Generalized Anxiety Disorder）具有积极的治疗作用，而M4受体的靶向则被认为可以用于治疗与奖赏回路异常相关的成瘾行为，如酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder）和赌博成瘾（Gambling Addiction）。这些研究拓展了毒蕈碱受体药物在多种神经精神疾病中的应用前景，展示了其广泛的临床潜力。

临床试验与现实挑战

尽管KarXT在临床试验中表现出显著效果，但其在现实世界中的表现仍需进一步验证。在临床试验中，参与者通常在医院中接受严格监控，而在日常生活中，患者所面临的环境复杂多变，可能影响药物的效果和依从性。

2024年10月，BMS发布了两项为期一年的后续研究结果，研究对象为在门诊环境中接受KarXT治疗的精神分裂症患者。尽管在这一年中患者症状持续改善，但仍有11%至18%的患者因副作用（如口干、便秘和轻度恶心）停止了药物治疗。这些副作用与其他毒蕈碱类药物相似，因此如何减轻这些副作用以提高患者的依从性仍是一个重要的挑战。

为了提高患者的依从性，研究人员正在研究如何优化给药方式。例如，长效注射剂型的开发能够减少患者每日服药的需求。此外，结合认知行为疗法（Cognitive Behavioral Therapy, CBT）等心理治疗方法，也被认为可以帮助患者更好地应对药物副作用，改善整体治疗效果。

另外，研究人员还在探索个性化医疗的可能性，即根据患者的基因型、病程特点及其他生物标志物（Biomarkers）来调整药物剂量和治疗方案。这种个性化的治疗方法不仅可以提高疗效，还能最大程度减少副作用，从而提高患者的依从性和生活质量。

KarXT的成功为精神分裂症药物开发设立了新的里程碑，同时为阿尔茨海默症、双相情感障碍等多种神经精神疾病的治疗带来了希望。通过靶向毒蕈碱受体，尤其是M1和M4受体，研究人员有望开发出不仅能缓解精神病症状，还能显著改善认知功能的药物。然而，药物开发的过程依然充满挑战，包括如何提高靶向选择性、减少副作用以及保证药物在复杂现实环境中的有效性。

尽管面临这些挑战，研究人员对毒蕈碱受体药物的未来充满信心。正如蒙纳士大学的分子药理学家阿瑟 克里斯托波罗斯（Arthur Christopoulos）所言： 药物发现正重新回归精神病学领域。 未来，我们有望看到更多类似KarXT的突破性药物问世，为神经精神疾病的治疗带来新的曙光。

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