为何说吸烟是“隐形杀手”？Elife揭秘尼古丁驱动肠道干细胞癌变新机制，DBZ或带来治疗新曙光

为何说吸烟是“隐形杀手”？Elife揭秘尼古丁驱动肠道干细胞癌变新机制，DBZ或带来治疗新曙光

来源：100医药网 2025-01-21 09:19

研究表明，尼古丁可经α7-烟碱乙酰胆碱受体及蛋白激酶C激活肠道干细胞的Hippo-YAP/TAZ和Notch信号通路，增强其干性与致瘤性，在Apc基因缺失时促进肿瘤形成，DBZ可抑制该过程。

在日常生活中，吸烟的危害如影随形，时刻威胁着人们的健康。那袅袅升起的烟雾中，隐藏着诸多致病因子，而尼古丁作为香烟的关键成分，更是备受瞩目。你是否想过，它在进入人体后，会在我们的肠道深处悄然引发怎样的 蝴蝶效应 呢？近期Elife的一项重磅研究Nicotine enhances the stemness and tumorigenicity in intestinal stem cells via Hippo-YAP/TAZ and Notch signal pathway聚焦尼古丁对肠道的影响，为肠道肿瘤的防治开辟了新的视角。

该研究以小鼠为实验模型，采用了体内外相结合的研究方法。在体内实验中，让小鼠长期饮用含200 g/ml尼古丁的水，模拟吸烟状态。结果显示，尼古丁处理后，小鼠小肠绒毛长度缩短，但隐窝大小基本不变，同时肠道内分化细胞数量减少。进一步检测发现，小肠和大肠中Ki67阳性细胞显著增多，这表明细胞增殖活性增强。增殖性Olfm4阳性肠道干细胞在小肠中的数量也明显上升，且在特定基因标记的小鼠模型中，Lgr5+结肠干细胞数量增加，而Paneth细胞数量无明显改变。

体外实验则对小鼠肠道隐窝进行培养研究。当在培养体系中添加不同浓度尼古丁时，100 nM、1 M、10 M的尼古丁均能促进小肠隐窝形成类器官，1 M尼古丁对结肠隐窝类器官形成也有积极作用。在将ISCs和Paneth细胞共同培养并添加诱导剂的实验里，来自尼古丁处理小鼠的ISCs形成的类器官集落数量远超对照组，且单独培养ISCs并添加尼古丁时同样能刺激类器官形成，而Paneth细胞在尼古丁处理与否的情况下，其功能无显著差异。

图1. NIC增强ISCs形成肠道类器官的能力

深入到分子机制层面，研究发现尼古丁主要通过与nAchRs相互作用发挥作用。其中，非选择性nAchR拮抗剂Mecamylamine可完全阻断尼古丁诱导的ISC衍生类器官形成，凸显了nAchR的关键地位。进一步对nAchR亚型分析表明， 7-nAchR是核心亚型。在ISCs中，尼古丁可显著上调 7-nAchR表达，添加 7-选择性nAchR激动剂能促进类器官集落形成，其拮抗剂则可抑制尼古丁的诱导作用。

图2. NIC的作用通过 7-烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）的 7亚基介导

在信号通路研究方面，尼古丁通过激活 7-nAchR和PKC，诱导了ISCs中的Hippo-YAP/TAZ和Notch信号通路。具体表现为，在尼古丁处理的小鼠隐窝中，YAP1和TAZ的蛋白及mRNA水平显著升高，Notch信号通路相关基因如Jagged1、HeyL、Hes1等表达也明显增加，而Paneth细胞中这些信号通路未被显著激活。使用Hippo-YAP/TAZ信号通路的TEAD特异性抑制剂K-975和Notch信号通路的 -分泌酶抑制剂MK-0752处理细胞，可有效消除尼古丁诱导的类器官形成增加，充分证实了这些信号通路在尼古丁促进ISC增殖过程中的关键作用。

图3. Hippo-YAP/TAZ和Notch信号通路的失活抑制NIC诱导的小鼠集落形成

在肿瘤形成研究中，利用Lgr5CreERT2Apcfl/fl小鼠模型，发现尼古丁显著增加了肠道息肉的数量和大小。而使用 -分泌酶抑制剂DBZ处理后，息肉数量和 -catenin阳性腺瘤病变明显减少，有力地证明了DBZ对尼古丁诱导的肠道肿瘤具有抑制作用。

综上所述，本研究清晰地揭示了尼古丁通过 7-nAchR及Hippo-YAP/TAZ和Notch信号通路增强肠道干细胞的干性和致瘤性。这一成果不仅深化了我们对吸烟致肠道肿瘤机制的理解，更为肠道肿瘤的治疗提供了极具潜力的新靶点。未来，针对这些关键分子和信号通路的药物研发有望成为肠道的新方向，为肠道带来新的希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Isotani R, Igarashi M, Miura M, et al. Nicotine enhances the stemness and tumorigenicity in intestinal stem cells via Hippo-YAP/TAZ and Notch signal pathway.Elife. 2025;13:RP95267. Published 2025 Jan 3. doi:10.7554/eLife.95267

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